对称为“先驱因子”的蛋白质的新见解有助于解释它们在我们细胞内打开通常密集的遗传物质的不同寻常的能力。这种行为使得参与重要细胞过程(如DNA 复制和修复、基因表达和蛋白质产生)的蛋白质可以访问遗传物质。这项研究由宾夕法尼亚州立大学和俄亥俄州立大学的一组研究人员进行，利用结构生物学、生物物理学和细胞生物学的独特组合来了解基因组的这些“主要调节因子”如何与核小体相互作用——核小体是细胞的基本单位。所有真核细胞的基因组，从酵母到人类。

细胞核内的 DNA 通常包裹在称为组蛋白的蛋白质周围，并包装成称为核小体的致密复合物。类似于一串 DNA 上的珠子的核小体进一步堆积在一起形成染色质，然后染色质构成染色体。

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“核小体是许多蛋白质与染色质结合的屏障，但先驱因子有一个特殊的性质，它们可以侵入核小体并产生开放区域，其他因子可以进入，”生物化学副教授卢白说。和宾夕法尼亚州立大学的分子生物学和物理学以及研究团队的领导者之一。“正因为如此，它们有时被认为是基因的‘主要调节者’。在这项研究中，我们结合使用了多种方法来更好地理解先驱因子如何侵入核小体。”

该研究发表在 4 月 20 日的分子细胞杂志上。

先驱因子是一种转录因子——对转录过程至关重要的蛋白质，在转录过程中，DNA 被复制到 RNA 蓝图中以产生蛋白质。虽然许多转录因子可以与核小体结合，但大多数会很快脱落。相比之下，先驱因子具有所谓的“解离补偿机制”，使它们能够在较长时间内稳定地与核小体结合。

研究小组在出芽酵母中比较了一种叫做 Cbf1 的先驱因子和一种叫做 Pho4 的非先驱转录因子。这两种蛋白质具有相似的整体结构和识别相同 DNA 序列的能力，但它们在核小体周围的行为不同。研究人员使用一种称为冷冻电子显微镜的灵敏成像技术，确定了先驱因子上的一种结构，他们认为这种结构有助于其侵入核小体的能力。

“基于我们的低温电子显微镜结构，Cbf1 不仅与核小体的 DNA 部分相互作用，而且还通过其螺旋-环-螺旋区域与核小体内的组蛋白相互作用，”Verne M. Willaman 分子生物学教授 Song Tan 说。宾夕法尼亚州立大学和研究团队的领导者之一。“我们怀疑这种相互作用有助于防止 Cbf1 像非先驱因子一样快速解离。”

为了确认螺旋-环-螺旋区域的作用，研究小组对每种蛋白质进行了“嵌合体”，从先驱因子中去除了一个螺旋-环-螺旋，并在非先驱转录因子中添加了一个。然后他们测量这些嵌合体与核小体分离的速度。

“从先驱因子中去除螺旋-环-螺旋导致更快的解离，从而导致解离补偿现象减少，先驱因子的效率大大降低，”俄亥俄州立大学物理学教授兼、领导者之一迈克尔·波里耶说的研究团队。“令人惊讶的是，添加螺旋-环-螺旋区域赋予了非先驱因子属性。”

为了进一步证实他们的结果，研究人员探索了这些嵌合体如何在活酵母细胞内发挥作用。他们发现先驱因子和非先驱嵌合体被修饰为表现得像先驱因子一样，都促进了核小体的入侵和开放。这些结果共同有助于解释像 Cbf1 这样的先驱因子如何进入核小体并增加 DNA 对其他因子的可及性。

“如果不结合我们三个独立小组的专业知识，这项研究就不可能完成，”Tan 说，“我的小组专注于结构生物学，俄亥俄州立大学的 Michael Poirier 小组专注于单分子生物物理学，宾夕法尼亚州立大学的 Lu Bai 小组专注于在体内细胞生物学。这是一次奇妙的协同合作，产生了我们的一个甚至两个团队单独无法产生的想法和结果。我们正在继续这种合作，以探索其他先驱因子和核小体的相互作用。”

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